Болест на Goshe

Болестта на Гоше е рядко заболяване. Изследванията, провеждани в последните 30 години, доведоха до нов подход в лечението, както и до първото фармакологично средство водещо до обратно развитие на симптомите.

Болестта на Гоше е вродено заболяване. Хората, засегнати от тази болест имат недостатъчно количество от един важен ензим. Този ензимен дефицит води до натрупване на мастни субстанции, които нормално се образуват при обмяната на веществата. Симптомите на заболяването са с различна тежест – от много леки до много тежки. Те могат да започнат във всяка възраст: от кърмачета до възрастни хора. В засегнатите болни генетичния дефект е налице още при зачеването.

Човешкото тяло съдържа специализирани клетки наречени макрофаги, които извличат остарелите клетки чрез разграждане на прости молекули, които се включват в по-нататъшната обмяна на веществата. Този процес е аналогичен на яденето и смилането на храната. Макрофагите ядат изтощените клетки и разграждат техните клетъчни компоненти наречени лизозоми, които служат като храносмилателен тракт за клетките. Ензимът глюкоцереброзидаза се намира в лизозомите и е отговорен за разграждането на глюкоцереброзида на глюкоза и церамид.

 

Усложнения:

Хората с болестта на Гоше нямат нормална активност на ензима глюкоцереброзидаза. Глюкоцереброзидаза се натрупва в лизозомите и не позволява макрофагите да действат нормално. Уголемените макрофаги, съдържащи неразграден глюкоцереброзид, са наречени клетки на Гоше. Тези клетки са главен признак на заболяването. Болестта на Гоше е най-честата от 10-те така наречени болести на натрупване. Гоше клетките най-често се натрупват в слезката, черния дроб и костния мозък. Те могат обаче да се натрупат и в други тъкани, включително в лимфната система, белите дробове, кожата, очите, бъбреците, сърцето и в по-редки случаи в нервната система. Често, орган който съдържа клетки на Гоше, се увеличава и не действа както би трябвало и в резултат на това се появяват симптомите характерни за заболяването. Типът и тежестта на симптомите варират значително при различните болни. Някои индивиди нямат симптоми, докато други могат да развият живото-застрашаващи симптоми.

Натрупване на клетките на Гоше в слезката води до нейното увеличаване и активиране. Уголемяването на слезката води до уголемяване на корема и болните изглеждат като с наднормено тегло или бременни. Нормално слезката разрушава старите еритроцити със същата скорост, с която те се продуцират в костния мозък. Когато слезката става свръх активна, тя започва да разрушава по-бързо отколкото те се продуцират и настъпва дефицит. Дефицитът на червените клетки води до анемия. Червените клетки носят кислород от белия дроб до всички клетки на тялото. Поради анемията болните страдат от кислородна недостатъчност. В резултат на това мускулните клетки не могат да продуцират достатъчно енергия и има тенденция да настъпва бързо умора след физически усилия на болните.

Свръхактивността на слезката може да причини и дефицит на белите кръвни клетки, което може да доведе до намаляването на имунната защита към бактериални инфекции. Също така една свръхактивна слезка може да редуцира броя на кръвните тромбоцити. Намаляването на броя на тромбоцитите намалява способността да се образуват кръвни съсиреци, увеличава се тенденцията към кървене и образуване на хеморагични петна. В резултат на това децата с болестта на Гоше имат тежки епистаксиси /кървене от носа/.

Черният дроб е друго място за акомулация на клетки на Гоше. Черният дроб може да се увеличи и да се наруши неговата функция. У болни, при които се премахне слезката, черният дроб силно се увеличава поради преместване на натрупването от слезката в черния дроб. Чернодробните функции не се засягат тежко и малко болни развиват цироза. При цироза черният дроб развива фиброза на тъканите.

Акумулираните Гоше клетки намаляват нормалната костно-мозъчна функция в местата, където са най-многобройни. Това може да доведе до много проблеми, които са чести при болните от Гоше. Например Гоше клетките могат да интерферират с продукцията на нормалните кръвни клетки /костният мозък е мястото, където се образуват кръвните клетки/, съпътствайки дефицита причинен от свръхактивната и уголемена слезка.

Костите при болестта Гоше са по-податливи на инфекция. Те може да са по-тънки и слаби от нормалните или да са деформирани. Костните кризи могат да протичат, когато настъпи внезапно спиране на достъпа на кислород, където клетките на Гоше интерферират с нормалния кръвен поток. Тези епизоди са екстремно опасни и са като сърдечна атака в костта. Намаляването на кръвотока може да доведе до разрушаването на костта /наречено асептична некроза/ и води до постоянни проблеми в движенията. Костите стават крехки и могат да настъпят спонтанни фрактури. Ако тези фрактури настъпят в гръбначния стълб те се наричат компресионни фрактури и могат да доведат до засягане на нерви. Болните от Гоше често се оплакват от костни и ставни болки. Тези болки най-вероятно се дължат на възпалителни промени в скелетната система, причинени от наличието на клетките на Гоше.

 

Видове и симптоми:

При всички хора с болестта на Гоше има намалена в различна степен глюкоцереброзидазна активност. В резултат на това, началото на заболяването и тежестта на симптомите варират значително. Понастоящем специалистите по болестта на Гоше я разделят на 3 групи:

  • Тип 1 болест на Гоше е най-честата форма и често погрешно дефинирана като възрастов тип на Гоше. Индивиди от всички възрасти могат да бъдат засегнати. Дефектните гени се установяват в по-малко от 1 на 40 000 души. Тип 1 на болест на Гоше има сравнително широка вариация в клиничните признаци, симптоми и протичане на заболяването. Много хора с тип 1 нямат клинични симптоми и водят нормален начин на живот. В някои случаи обаче, заболяването може да е животозастрашаващо. Колкото по-късно се появят симптомите на заболяването толкова по-леко е то. Разбира се, най-честият признак в тип 1 е увеличението на слезката и/или черния дроб. Свръхактивността на увеличената слезка може да води до увеличена склонност към кървене, поради намаления брой тромбоцити, или уморяемост свързана с анемия. Увеличението на слезката често е пръв симптом, който се установява в деца под 6-месечна възраст. Слезката може силно да се увеличи и да засяга подвижността на детето и да привлича вниманието. Едно дете с тежко протичащо заболяване може да е по-ниско и може да получи изкривяване на гръбнака, за да носи тежкия уголемен корем. Скелетните симптоми на засегнатия скелет могат да настъпят по всяко време в еволюцията на заболяването: при деца под 2-годишна възраст или при възрастни над 70 години. В повече от половината от случаите Рьо-графията на костите показва Ерленмаерови деформитети. Бедрото се разширява при коляното и прилича на ерленмайерова колба. Признаците на тип 1 на болестта на Гоше са показани в таблицата.
  • Тип 2 на болестта на Гоше е много рядка бързо прогресираща форма на заболяването, която засяга мозъка и всички други органи, както при тип 1. Наречена е “инфантилна Гоше болест”. Тип 2 се характеризира с тежко неврологично засягане в първата година от живота. Наречена е още “остро невропатична болест на Гоше”. По-малко от 1 на 100 000 новородени имат тип 2 на болестта на Гоше. Децата с тип 2 заболяване изглеждат нормални в първите няколко месеца на живота преди да развият неврологичните симптоми. Едно засегнато дете не живее повече от 2 години поради тежката неврологична симптоматика.
  • Тип 3 се характеризира с бавно прогресиращо неврологично заболяване. Признаци и симптоми на тип 3 болет на Гоше се появяват в ранното детство. Другите симптоми на заболяването освен неврологичните, приличат на болестта на Гоше тип 1. Тип 3 болните, които достигат възрастта на подрастващите, могат да преживеят до 30-40 години.

Болките, асоциирани с болестта на Гоше, може да са от много леки до екстремно тежки. Справянето с болката, ако е тежка, може да бъде главната трудност за болните от Гоше. Болките може да засягат увеличените органи или засегнатите кости. Тези епизоди обикновено преминават за седмица или две, но може да продължат и по-дълго. Болките може да се контролират и чрез медикаментозни средства.

Някои болни с болестта на Гоше преминават през периоди на много тежки костни болки известни като “костни кризи”. Ставите отичат, стават лъскави, червени, възпалени и топли при пипане. Понякога при леки движения могат да се появят критични болки. Ако болката стане много силна, тя може да пречи на движението и съня на болния.

Друго предизвикателство, пред което се изправят някои болни от болестта на Гоше е умората, която може да е следствие на анемията. Хората с анемия може да се чувстват уморени, дори и ако цяла нощ са спали. Някои деца губят сили и желание да играят с други деца. Важно е за много хора с болестта на Гоше да включват почивка в дневния режим, за да се борят срещу умората. Обичайната активност, която за здрав човек не е проблем, при болните от Гоше изисква повече усилия. Много хора смятат, че могат да правят каквото искат, стига да са внимателни и да търсят помощ, когато е необходимо.

По различно време болестта на Гоше може да засегне подвижността при някои хора. Болните се уморяват при ходене и специално при по-големи разстояния, изкачване и слизане по стълби. Намаляването на подвижността може да е в резултат на костни кризи и костни фрактури. Използването на амбулаторна помощ като количка, патерица или бастун, може да са полезни в тези ситуации. В редки случаи намалената подвижност може да стане толкова мъчителна, че болният да трябва да бъде хоспитализиран и да остане на легло. 

Силно изразеното увеличение на черния дроб и/или слезката могат често да са причина за засягане на апетита поради налягането упражнявано на стомаха. Болните от Гоше често се чувстват преяли, дори да са хапнали няколко парченца храна. Увеличените органи оставят малко свободно място за стомаха. Болните от Гоше може по-бавно да ядат, защото техният стомах се засища по-бързо. Фактът, че те ядат малко, тревожи тяхното семейство. В тези случаи споделянето на трудности с храненето е полезно. Тези хора с храносмилателни разстройства трябва да разберат кои храни или хранителни навици трябва да избягват, за да намалят храносмилателните оплаквания.

Външният вид е проблем за болните от Гоше със силно увеличена слезка и черен дроб. Присмиват се на децата и възрастните, че са дебели, че изглеждат като бременни или че са странни. Децата, които осъзнават своя външен вид, страдат от това отношение към тях. За да могат да се справят с тези проблеми на болестта на Гоше, децата трябва да свикнат с несправедливите коментари за техния външен вид. В тези случаи удобните дрехи са важни както за децата, така и за възрастните. Хора, с изразен голям корем, трябва да носят широки дрехи и от разтегливи материи. Дънковите дрехи и други подобни, които са с очертани колани, могат само да притискат увеличените органи.

Децата, болни от болестта на Гоше, растат по-бавно от другите деца. Те са по-ниски и по-дребни, защото изразходват по-голямата част от енергията си за справяне с болестта, като за растежа остава по-малко. Те са под нормалните персентили за височина и тегло в сравнение с децата на тяхната възраст. Тези деца са несръчни и трудно пазят равновесие, което се дължи на техните уголемени органи. Родителите и учителите се отнасят към тях като към по-малки деца, тъй като наистина изглеждат по-малки от техните връстници. 10-годишните с болестта на Гоше имат забавяне на пубертета. Към 16-17 година, тази разлика се наваксва. Те достигат тяхната генетично определена височина и нормално сексуално развитие. Но забавеното начало на промените може да доведе до психологични трудности по време на пубертета.

В зависимост от тежестта на заболяването, болните от Гоше деца са с редуцирана подвижност, с тенденция към кървене или костни фрактури и могат да бъдат посъветвани да спортуват, например да плуват, да карат велосипед или да танцуват. Ако тяхната физическа издържливост е ниска поради дихателни затруднения или анемия, неаеробната активност е за предпочитане. Повечето тежко засегнати от болестта на Гоше деца, трябва да бъдат внимателни при спортуване, особено ако имат склонност към костни фрактури и кървене. По-малко засегнатите могат да участват във всички видове спорт. Дете, което е достатъчно силно и има интерес към спорта трябва да бъде насърчавано и да се научи да оценява възможностите си за физическо натоварване.

 

Причини:

Копията на гена на глюкоцереброзидазата се носят от хромозоми, които не са свързани с пола. В резултат на това дефектните гени на глюкоцереброзидаза могат да преминават еднакво в мъжете и жените. Една двойка хромозоми са свързани с пола на мъжете и жените и са наречени полови хромозоми. Другите 22 двойки хромозоми са наречени автозоми. Генът за ензима глюкоцереброзидаза е на една от автозомните двойки. Болестта на Гоше е автозомно рецесивно заболяване. Рецесивно е това заболяване, при което индивидът онаследява 2 дефектни гена. Ако двамата родители са с нормални гени за глюкоцереброзидаза, всяко дете ще онаследи 2 нормални гена, един от които от бащата, а другият от майката и така никога няма да има болестта на Гоше. Ако единият родител е носител на болестта, а другият не, нито едно от децата няма да боледува от болестта на Гоше, защото то е онаследило нормален ген от другия родител. Ако двамата родители са носители на болестта на Гоше, във всяка бременност има 25% шанс да има дете, което онаследява Гоше гена от всеки от родителите и всички те ще имат болестта на Гоше.

Тъй като болестта на Гоше е генетично заболяване, всички близки родственици имат риска да имат заболяването или да са потенциални носители на гена. Семейства с фамилна обремененост с болестта на Гоше трябва да дискутират с лекарите си възможностите за тестуване. Скринингът на заболяването и кръвните проби се вземат, за да се измери глюкоцереброзидазната активност. В зависимост от нивото на намерената активност един човек може да бъде определен като носител или болен от болестта на Гоше. За откриване на носителите кръвните тестове не са винаги точни – дължи се на вариациите на ензимното ниво. Амниоцентезата и вземането на хорионни въси може да се използва за диагнозата на болестта на Гоше в ранна бременност. Генетичното консултиране е достъпно за двойки, които имат фамилна история за болестта на Гоше.

 

Диагностициране:

Процесът на диагностициране на болестта на Гоше не е винаги лесна. Често пациентите отиват на лекар поради други проблеми като инфекции, неопределени болки или рутинно изследване. Лекарят първо провежда тестове, за да изключи други заболявания. Например при болни с ниски тромбицити лекарят провежда изследвания за изсключване от левкимия.

Може да се съмняваме за болестта на Гоше при необяснимо увеличение на слезката или тенденция към кървене, костни или ставни болки или спонтанни фрактури. Педиатрите поставят диагнозата на деца, които имат домашен дискомфорт и чести епистаксиси. Хематолозите могат да поставят диагнозата при болни с нисък брой левкоцити и тромбоцити

Когато диагнозата е съмнителна, тя може да бъде установена чрез изследване в кръвта на ензима глюкоцереброзидаза, който е силно намален. Също така може да се изследва костен мозък за клетки на Гоше или кожна проба. Също ензимът може да се определи в култура от кожни фибробласти.

Един от най-важните проблеми, които поставя заболяването е свързан с чувството на изолация и пренебрегване на заболяването. Има често чувството на неопределеност поради симптомите и тяхната тежест, които може да се появят по всяко време. Много болни нямат симптоми в продължение на много години, докато при други започват в ранна възраст. Тази неопределеност се прибавя към другите обичайни трудности: да се направят къси или продължителни планове за уреждане на задачите. В допълнение на това, хората с болестта на Гоше и носителите на болестта на Гоше трудно взимат решение относно женитбата и децата. Например, ако те са болни ще имат ли физически сили да изгледат децата си? Ще бъдат ли техните деца засегнати от заболяването? Обаче тази неопределеност понякога води до развитието на изключителна вътрешна сила, която много хора с хронични заболявания често притежават.

Трябва да се насърчава физическата активност и на тежко засегнатите деца. Това ще помогне да запазят интереса си към заобикалящата ги среда и социалните умения. Децата често компенсират чрез превъзходство в други области на техния живот. Лекарите и семейството трябва да работят съвместно, за да определят каква активност е най-подходяща за болните от Гоше деца. В училище е желателно да има програми за деца с физически ограничения.

Ако си родител на дете болно от Гоше, си изправен пред трудности, с които другите родители не се срещат и за които често няма подходящ съвет. Родителите на такива деца трябва заедно с лекаря да решат дали активността на детето трябва да бъде ограничена. Родителите трябва да решат кога и как ще кажат на детето за неговото заболяване. Те също трябва да решат дали да кажат това в училище и на приятелите му. Родителите трябва да са много нежни и да помагат на страдащите си деца при епизодични болки.

За болни, при които заболяването проявява своите симптоми в пубертета ударът може да бъде голям. Те са били заети със своето семейство, кариера и социален живот. Те са били независими и подвижни. Едно внезапно начало на тежките симптоми може изведнъж да повлияе на тяхната кариера и планове на живот. За други възрастни, които имат леки до минимални симптоми заболяването оказва по-малък ефект на начина на живот. Понякога те забравят за болестта си напълно. Ако заболяването прогресира, някои възрастни се чувстват изтощени и обременени от техните ограничения. Те трябва да бъдат накарани да направят промени в начина си на живот, за да се успокояват сами и да се научат да се адаптират към тяхното ново положение.

 

Лечение:

До скоро лечението на болните от Гоше беше симптоматично за облекчаване на симптомите възникнали от натрупването на клетките на Гоше в различни органи. Внимателното контролиране на големината на черния дроб и/или слезката и броя на кръвните клетки спомага лекарят да определи подходящото лечение.

В зависимост от симптомите терапията включва следните мерки: почивка на легло, да не се взимат аспиринови аналгетици /аспирина инхибира съсирването на кръвта и не се препоръчва за болни от болестта на Гоше/ , антивъзпалителни за остри и хронични болки, биофитбек техника за лечение на болните, хипербарна окислителна терапия за лечение на костните кризи и механична обструкция спленектомия /пълна и частична/ при тежка анемия, нисък брой тромбоцити. Понякога кървенето от малки рани изисква медицинска интервенция, за да се избегне по-голяма кръвна загуба.

Кислородотерапията може да е необходима за хора, които имат редуциран кръвен внос в белите дробове.

Ниските кръвни показатели в резултат на свръхреактивността на Гоше клетките съдържащи слезка, се лекува с кръвни или тромбоцитни трансфузии или чрез желязотерапия. В случаи на тежко и перзистиращо понижение на кръвните показатели може да се премахне част или цялата слезка. Никой от тези подходи не е задоволителен. Желязотерапията увеличава риска за хемохроматоза. Премахването на слезката увеличава чувствителността към бактериални инфекции и може да води до увеличаване на черния дроб и костните симптоми. Поради това, премахването на слезката се отлага за колкото може по-късно и частичното премахване е за предпочитане, въпреки че е по-трудно за провеждане.

Ортопедична оценка и интервенция е необходима за много костни усложнения асоциирани с болестта на Гоше. Тези процедури включват ортопедични хирургични техники за намаляване на налягането от нарушените костни области и/или инсерция на протези в ставите, които са разрушени от болестния процес.

Костно-мозъчна трансплантация е опитвана за лечение на тежко болни от болестта на Гоше. Поради това че тя е високо-рискова процедура и се нуждае от внимателно белязани донори, не се провежда често. Тази процедура се запазва главно за терминално болни от Гоше.

Наскоро беше постигнат напредък в една сигурна и ефикасна техника, която помага да се премахнат симптомите на заболяването. Поради това че болните от Гоше имат дефицит на ензима глюкоцереброзидаза, най-директния и логичен терапевтичен подход е заместването на липсващия ензим. Специалистите считат, че този метод е много перспективен и представлява първия истински терапевтичен успех. Внасянето на макрофаги-таргетна-глюкоцереброзидаза трябва да става през целия живот. Така ензимът е ефективна терапия, но не води до излекуване на заболяването.

В ход са усилия за развитието на генната терапия. Този подход засяга въвеждането на нормални гени за глюкоцереброзидаза в клетките на засегнатите хора. Тези клетки тогава биха продуцирали достатъчно нормални нива на активна глюкоцереброзидаза. Подходът е все още на експериментално ниво. Подлежи на много технически изпитания, за да се докаже че тази технология е сигурна и ефективна и може да се прилага при болните от Гоше.

По-голямата част от болните с болестта на Гоше, дори и тези с тежки симптоми, са способни да водят продуктивен, щастлив живот. Тъй като всеки случай на болестта на Гоше е уникален, всеки болен е подложен на уникална комбинация от вътршни и външни източници, за да срещат трудностите на живота. Тези средства са семейство, приятели, други болни от Гоше, лекари и генетични консултанти.