Болест на Paget

Болестта на Paget е фокално заболяване на скелета, което може да засегне една или повече кости, като най-типични са остеолитичните костни лезии; клиничната картина варира от безсимптомно протичане до тежки скелетни деформации; бисфосфонатите ефективно контролират активността на заболяването чрез потискане на функцията на остеокластите.

След остеопорозата това е най-често срещаното заболяване на костите. В Европа на 30 000 жители се наблюдава един случай, при който се налага лечение. Болестта на Paget се среща по-често в Западна Европа и Северна Америка (2-7% от населението около и > 55 години) и е рядка в Африка и Азия. Най-широко разпространение се забелязва в Средна Англия. Заболяването засяга предимно мъжете и е с връх на заболяваемостта след 40-та година от живота.

Описват се три фази на болестта: - литична фаза с увеличена костна резорбция и абнормни остеокласти в участъците на костно засягане – те са по-многобройни и с много повече ядра (до 100) от нормалните остеокласти (5-10 ядра). Това води до 20 пъти по-ускорен в сравнение с нормалния костен метаболизъм - смесена фаза с бързо нарастване на костното образуване с многобройни остеобласти с непроменена морфология - склеротична фаза с преобладаване на костното образуване. Новоформираната кост е с нарушена структура – колагеновите снопчета са хаотично разположени за разлика от нормалното линейното подреждане и здравината й е намалена.

Причини:

Етиологията на заболяването не е известна, но се предполага участието на генетични фактори и фактори на средата (вероятно вирусни инфекции). В 40% от случаите има фамилна анамнеза за заболяването. Предполага се, че определена роля играят и бавновирусни инфекции. Открити са части от рибонуклеинова киселина на вируса на морбили в остеокластите. Възможно е инфектирането с определен вирус на прогениторите на остеокластите в костния мозък да доведе до абнормно увеличение на тяхната формация.

Симптоми:

Приблизително 70-90% от пaциентите са асимптомни и диагнозата се поставя случайно при установяване на повишена алкална фосфатаза или на абнормна рентгенография на кости, извършена по друг повод. Симптомите се изявяват по-често при въвличане на много кости, отколкото при обхващане на една кост от болестния процес. Костната болка е лека до умерена, обичайно е персистираща и може да бъде по-силно изразена в долните крайници, които поемат тежестта на тялото. Болката в тях трябва да се разграничи от артритната, която е много по-изразена при движение и намалява в покой. Деформация на долните крайници се наблюдава при пациенти, при които бедрената кост или тибията са изцяло или почти изцяло засегнати от болестта на Paget.

Клиничният ход на болестта не е напълно проучен, тъй като диагнозата се поставя много години и дори десетилетия след началото й. При пациентите със засягане на черепа загубата на слуха е най-честото усложнение. Рядко болните имат симптоми на хидроцефалия, дори и при изразено увеличение на черепа. При максиларно или мандибуларно засягане може да има малоклузия или загуба на зъби. Характерно е асиметричното уголемяване на черепа с течение на времето. Гръбначният стълб, особено лумбалният му дял и сакрумът, са най-често засегнати. При компресия на прешлените има кифоза, но по-често се наблюдават уголемени склеротични прешлени. Болката, причинена от свързания дегенеративен артрит и по-рядко - от компресия на нервни коренчета или от засягане на гръбначния стълб, затруднява всекидневната активност на пациентите и влошава качеството им на живот.

Усложнения:

Фрактурите на долните крайници са едно от основните усложнения при болестта на Paget. Те обичайно са напречни и засягат по-често фемура, отколкото тибията. Непълните фрактури са по-чести от пълните и обикновено се локализират по периосталния край на конвексната повърхност на извитите кости; те най-често не прогресират до пълни фрактури и не са болезнени.

Болестта на Paget на тазовите кости е асоциирана с дегеративен артрит на тазобедрените стави, който е честа находка при възрастни индивиди без това заболяване.

Остеосаркоми на засегнатите от болестта кости се срещат при <1% от пациентите. Те се изявяват с новопоявила се костна болка или с влошаване на вече налична такава. Гигантоклетъчните тумори са по-редки от саркомите, обикновено са доброкачествени и често са болезнени. Карциномите могат да метастазират в лезиите при болестта на Paget, може би поради увеличения кръвоток в засегнатите кости. Срещат се и злокачествени заболявания на костния мозък. Сърдечносъдови аномалии. Увеличеният ударен обем на сърцето корелира със степента на скелетното засягане, вероятно поради увеличения брой на съдове в повечето лезии, но сърдечната недостатъчност не е честа.

Калцификация на аортата, тазовите и бедрените артерии е по-честа, отколкото при съответстващи по възраст контроли. Описани са и случаи на калцификация на аортната клапа и междукамерния септум. Метаболитни нарушения. Хиперкалциемията, особено при засягане на множество кости, може да бъде последствие от имобилизация поради увеличение на костната резорбция и намаление на костното образуване. По-често това метаболитно нарушение се дължи на първичен хиперпаратиреоидизъм. Хиперкалциурия се среща при някои пациенти, но честотата на нефролитиазата не е увеличена. Хиперурикемията е по-честа при мъжете и вероятно е резултат от повишен метаболизъм на нуклеинови киселини в областта на лезиите.

Повишението на АР отразява увеличения брой остеобласти в склеротичните лезии при пациентите с болест на Paget. Активността на този ензим отразява величината на костно образуване и нивото на активност директно корелира със степента на скелетно засягане. Нивата са нормални при пациенти с малки фокуси на активно заболяване. Останалите показатели за костно образуване също могат да бъдат увеличени, включително нивата на костно-специфична алкална фосфатаза, проколаген тип 1 N-пропептид или остеокалцин, но те не се изследват рутинно.

Лечение:

Целите на лечението е да се контролира активността на заболяването и да се предотвратят или сведат до минимум прогресията на болестта и свързаните с нея усложнения. Лечението е показано при усложнения на болестта на Paget: - костна болка - прогресираща деформация на скелета - хиперкалциемия - компресия на гръбначния стълб и на нервни коренчета - костно притискане на VIII-ми черепно-мозъчен нерв или на n.opticus - рецидивираща нефролитиаза поради хиперкалциурия - загуба на слуха - фрактури. Когато болестта на Paget е локалзирана в близост до става, терапията има за цел да предотврати развитието на остеоартрит.

• Изпробвани са разнообразни средства за лечение на болестта на Paget – арсен, анаболни стероиди, фолиева киселина, phenylbutazone, ацетилсалицилова киселина. Първата ефективна терапия, намерила широко приложение, е калцитонин от сьомга – пептиден хормон, който бързо инхибира активността на остеокластите. Подкожното инжектиране на 50-100 единици всеки ден или три пъти седмично води до намаление на нивата на биохимичните маркери за костен метаболизъм с до 50% за период три до шест месеца. Maркерите за костна резорбция започват да се понижават веднага, а тези за костно образуване – около две седмици след започване на лечението. В рамките на една седмица е отчетено облекчаване на болката. При провеждане на дългосрочна терапия често се наблюдава обратно развитие на остеолитичните лезии. Отбелязва се и забавяне на прогресията на загубата на слуха. Страничните ефекти при терапията с калцитонин от сьомга включват зачервяване на лицето и гадене.
• Бисфосфонатите се свързват с хидроксиапатита в костите, като несвързаната част от медикамента се екскретира в непроменен вид чрез бъбреците. Тези средства (аналози на пирофосфата) потискат костното ремоделиране, като инхибират медиираната от остеокластите костна резорбция. При болест на Paget, бисфосфонатите (zoledronate>risedronate>alеndronate) облекчават костната болка, понижават биохимичните маркери за костна резорбция и костно образуване, а също забавят или водят до обратно развитие на ранната остеолитична фаза на болестта. Zoledronate е най-мощният представител на фамилията на бисфосфонатите (100 пъти по-голяма ефективност от pamidronate), като има най-висок афинитет към хидроксиапатита в костите. Той се прилага в доза 5 mg с еднократна 15-минутна интравенозна инфузия, чрез която активността на заболяването се потиска за период от най-малко две години (има данни, че този ефект продължава дори повече от три години). Представлява стандартна, първа линия, терапия на болестта на Paget. ZOL, използван еднократно в посочената форма и доза, е ефективен колкото е risedronate в доза 30 mg/ден перорално, приложен за два месеца. Благоприятният ефект върху костния метаболизъм се задържа за около една година. Приложението на перорални бисфосфонати е свързано и с гастроинтестинални странични действия (дисфагия, езофагит, езофагеална и стомашна язва). За намаляване на тези нежелани действия, пациентите трябва да останат 30 минути в изправено положение на тялото при прием на тези медикаменти. Всички бисфосфонати имат лоша абсорбция в червата, особено при едновременен прием с калций. Затова, те да се взимат на гладно - 30 минути преди сутрешна закуска. Бисфосфонат не трябва да се приема заедно с храна или течности, съдържащи калций.
• Рamidronate (интравенозна инфузия) също е прилаган за лечение на болестта на Paget но няма консенсус за оптималната му дозировка. Препоръчва се достатъчен внос на калций (1000-1500 mg/ден) и витамин D (най-малко 400 U/ден), особено при приложение на терапия с бисфосфонати. НСПВС и paracetamol се използват за овладяване на болката.
• Хирургичните интервенции са необходими при: изразен свръхрастеж на черепа, абнормности на гръбначния стълб, артропатия в съседство със засегнати от болестта на Рaget участъци, деформации на долните крайници, за фиксация на фрактури на бедрената кост или протезиране на тазобедрената става. Удачно е да се започне медикаментозна терапия за намаление на активността на заболяването два-три месеца преди елективна хирургия. Така се намалява кръвотокът в засегнатия участък на скелета и се минимализира пери- и постоперативната кръвозагуба, без да се нарушава оздравяването на костта.

Преди започване на лечение е необходимо да се извърши сцинтиграфия на костите, за да се определи степента на тяхното засягане, заедно с рентгенографии на засегнатите кости и измерване на активността на серумната АР. При проследяването, нивата на АР се изследват на всеки три месеца през първата година, а ренгенография на остеолитичните лезии се извършва след една година. По-нататъшното проследяване зависи от вида на лечението и от повторната изява на симптомите: - при лечение със zoledronate, през първите три години са удачни измервания на АР всяка година, а след това – на по-кратък интервал от време - при терапия с други бисфосфонати биохимични изследвания се извършват на всеки три до шест месеца Повторното лечение е показано при рецидив на костната болка и при повишаване на алкалната фосфатаза поне с 25% над най-ниската й стойност. Прогресията на остеолитична лезия е индикатор за приложение на медикамент с по-висока активност. Болните с дефицит на vitamin D не трябва да се лекуват преди коригирането му, тъй като може да настъпи хипокалциемия, изискваща хоспитализация. Асимптомните пациенти с малка вероятност за бъдещи усложнения не са подходящи кандидати за терапия.

Съобщават се много случаи на дълготрайна ремисия след успешно лечение на болестта на Paget. При развитие на саркоми прогнозата е неблагоприятна, с летален край при повечето пациенти в рамките на 1-3 години.