Муковисцидоза

Муковисцидозата е вродена семейна кистофиброза на задстомашната жлеза, засягаща секреторните клетки на редица жлези (задстомашната, чревните, бронхиалните и др.). Протича с повишена вискозност на панкреатичния сок, на бронхиалната секреция и др., както и запушване на малките отводни канали с последващо кистозно разширение. Организмът на болното от муковисцидоза дете произвежда лепкава слуз, която се отлага върху вътрешните органи. В белите дробове тя се превръща в храна за болестотворните микроорганизми, предизвиквайки продължителни бронхити и бронхопневмонии. Слузта блокира също и панкреатичните канали. Детето не се храни и не усвоява правилно храната, което забавя физическото му развитие.

Тя е едно от най-срещаните генетични заболявания. Всеки 25-ти българин е носител на гена, виновен за нейното проявяване. Ако и двамата родители са носители на този ген, детето им може да има муковисцидоза. В България с болестта се ражда едно на всеки 2500 деца или около 25 деца годишно. Не са много родителите, които са чували за муковисцидозата. Малко си дават сметка за това, че честите коремни болки и разстройствата могат да са свидетелство за продължителни чревни заболявания, а непрекъснато повтарящите се инфекции на дихателните пътища да сигнализират за недостиг на имунни клетки у детето. Реално доскоро за това не знаеха и лекарите. Някога децата с генетични заболявания или тежки зарази и инфекции не само, че нямаха шансове за лечение, но дори и за поставяне на вярна диагноза. Днес нещата изглеждат различно, въпреки че едно не се е променило: родителите или хората, прекарващи най-много време с детето и познаващи добре неговите навици и настроения, са все още тези, които първи могат да забележат обезпокоителните симптоми.

Ако детето е болно това означава, че и двамата родители са носители на дефектния ген. Всяко следващо дете може също да бъде болно, но това не е задължително. Семейството, в което има болно дете, е добре да се обърне за съвет към специализиран център за лечение на муковисцидоза при вземане на решение за следващи деца или за извършване на съответните анализи преди и по време на бременност.

Симптоми:

• Изоставане в растежа
• Чести и тежки бронхопневмонии
• Хронична кашлица
• Инфекции на синусите
• Назални полипи
• Солена на вкус кожа

При новороденото: Най-типичният симптом е т.нар. смолиста непроходимост на червата. Допълнително новороденото не наддава на тегло и страда от продължителна жълтеница.

Дете в предучилищна възраст: Физически се развива по-бавно от връстниците си, страда от продължителна кашлица, непрекъснати инфекции на дихателните пътища и прекомерно потене.

По-голямо дете: Продължава да изостава в ръст и тегло от връстниците си, има непрекъсната кашлица, синузит, полипи в носа, измъчват го чести бронхити и бронхопневмонии.

Диагностициране:

След 1998 година стандартизираните критерии за диагноза включват: двукратно повишени стойности на хлоридите в потта, една или няколко клинични изяви (хронично синупулмонално засягане; нутритивни и гастроинтестинални аномалии; синдром от загуба на сол; обструктивна азооспермия за мъжете) или фамилна анамнеза – наличие на две мутации в CFTR гена, отговорен за заболяването; положителен неонатален скрининг (имунореактивен трипсин), абнормен назален епителиален йонен транспорт. „Златен стандарт” за прижизнената диагноза на муковисцидозата в цял свят остава класическият потен тест.

При повечето здрави деца количеството на натрия и хлора в потта не превишава 40 ммол, а често – не достига и 20 ммол. При гранични стойности (40-60ммол/л) е задължително повторно извършване на потния тест. За диагностично значими се считат стойности над 60 ммол/л, но при повечето от болните стойностите са над 80 ммол /л. При бронхоскопия се визуализира катарално-гноен и гноен ендобронхит, с плътни тапи, тип ”ендогенно чуждо тяло”, които запушват просвета на малките бронхи.

При бронхография се установява двустранно дифузно засягане на бронхиалното дърво с дифузни бронхиектазии (въпреки че при отделните пациенти може да преобладава засягането на едни или други сегменти). При болните от муковисцидоза рано се развива дихателна, метаболитна или смесена ацидоза, която става декомпенсирана при влошено състояние на болния. При много пациенти се отбелязва и лабилност на КАР – смяна на ацидозата с алкалоза. При около 10% от пациентите диагнозата се поставя още при раждането (меконимум илеус при доносено новородено от майка без диабет в 98% се дължи на муковисцидоза).4 Около 60-70% от пациентите се диагностицират преди едногодишна възраст. Късната диагноза е свързана с недостатъчната експресия и слабата прогресия на клиничните симптоми. Такива болни обикновено не боледуват тежко и имат сравнително добро качество на живот.

При част от пацинетите с муковисцидоза може да няма каквито и да са респираторни симптоми. Диагностиката на муковисцидозата се затруднява и от наличието на така наречените атипични форми. Най-често откриваната мутация е delF508, но поради фенотипната вариабилност са установени пациенти – хомозиготи по delF508, със съхранена панкреасна функция. Установяването на генотип F508/A455E асоциира с абнормален потен тест и по-късно начало на белодробното засягане, P205S също е описана при пациенти с леко изразена симптоматика на заболяването. Все още не е установена сигурна връзка между степента на белодробното засягане и типа мутация. В практиката се срещат пациенти, хомозиготи по delF508, със сравнително леко до средно тежко протичане на заболяването и пациенти със същата мутация и изключително тежко протичане на заболяването с ранен фатален изход.

Диференциалната диагноза на муковисцидоза включва:

• бронхиектазии, чуждо тяло, аномалии, имунен дефицит;
• хронична диария: целиакия, малабсорбционни синдроми;
• бронхиална обструкция: бронхиолит, астма, коклюш, ТВС, аспирационни синдроми, ГЕР, СН, съдови аномалии.

Усложнения

• Най-честите усложнеия са ателектази – в 5% (лобарни и сегментни), пневмоторакс (5-10%), кръвохрак – най-често при бронхиектазии, алергична аспергилоза: A.fumigatus, хипертрофична остеоартропатия – “барабанни пръсти”, нокти тип ”часовниково стъкло” (100% при симптоматика над 4 години).
• Рентгеновите промени не са специфични и биват ранни и късни.
• Ранни промени – леко свръхраздуване на белите дробове (първоначално обратимо, мукозни запушалки), минимално бронхиално задебеляване на стените (субмукозна инфилтрация с възпалителни клетки).
• С развитието на заболяването се обективизират и късните рентгенологични промени:
• Ателектази – по-често при деца, понякога с лоша прогноза, бронхиектазии, консолидирана пневмония или, рядко, плеврален излив, хилусна лимфадения или увеличени белодробни артерии, малко сърце (свръхраздуване).

Лечение:

При дихателната система: Лечението се основава на отстраняване на задържащите се секрети (прием на втечняващи ги медикаменти или изчистването им с помощта на физиотерапия: най-често това става чрез поставянето на детето в определени позиции и прилагането на различни дихателни упражнения), както и на антибиотичната терапия при инфекция на бронхите или белите дробове.

При храносмилателната система: На детето трябва да бъдат давани панкреатични ензими и да се осигури подходяща висококалорична диета. При муковисцидоза дневните нужди възлизат на 120-150%  от нормата (поради лошото усвояване на храната). Понякога се налага дохранване на детето, особено ако е малко, със стомашна сонда.

Лечението на болните с муковисцидоза е трудна, още не напълно решена задача. То е строго индивидуализирано, фармакологично и нефармакологично, изисква комплексен терапевтичен подход.

Цел на терапията е контрол над белодробните инфекции и подобряване на хранителния статус, ранно адекватно поведение и забавяне на дефинитивните промени.

Евакуацията на бронхиалния секрет се постига с муколитични средства:

• орални – N-ацетилцистеин, Ambroxol и др.;
• инхалаторни – физиологичен разтвор, инхалации с муколитици.

Най-често използван муколитик е N-ацетилцистеин. Към терапията на всички пациенти с муковисцидоза с ФВК > 40%, след навършване на 5-годишна възраст се включва и Pulmozyme (dornase-α) – модифицира абнормалната вискозност и еластичност на храчките, като подобрява клирънса на белодробните секрети. При пациенти с чести хемоптизи е удачно приложението на dornase-α да се преустанови поне в периода на активно кървене, а по показания може и да се спре. Засега няма сигурни клинични данни за положителен ефект от това лечение при пациентите на възраст под 5 години и при пациентите с ФВК < 40%.

Комплексната терапия включва и бронходилататори, НСПВС, кортикостероиди (по показания), дихателна рехабилитация в съчетание с общооукрепващ масаж на цялото тяло. Един от важните компоненти на лечението е кинезитерапията. Основната й цел е очистване на бронхиалното дърво от вискозния секрет. Най-често се използва перкусия и вибрация на гръдната клетка (клопфмасаж), активен цикъл на дишане и автогенен дренаж. Правилното изпълнение на дихателна гимнастика и ефективният бронхиален дренаж са неизменна част от комплексната терапия при пациентите с муковисцидоза. Този процес изисква търпение и разбиране на целта. При липса на ефект и увеличаване на бронхиалната обструкция се провежда лечебна бронхоскопия.

Изборът на антибиотик (АБ) за лечение на респираторната симптоматика се определя от микроорганизмите, изолирани от бронхиалния секрет на болните, и антибиотикограмата. Микробиологичното изследване на храчката при болните с муковисцидоза трябва да се провежда не по-рядко от един път на 3 месеца. Микробният „пейзаж” на бронхиалния секрет при болните с муковисцидоза в ранните етапи е представен от стафилококи (61%) и хемофилус инфл. (46%). При 77% от болните над 3-годишна възраст започва да доминира P aeruginosa с варираща чувствителност към антибиотици. За антибиотичната терапия има две стратегии: „северо-американска” стратегия – антибиотиците (приложени перорално или паренетерално) се прилагат само по показания – при екзацербация, като през останалото време пациентите провеждат системни курсове с инхалаторни антибиотици. Втората – „европейска” стратегия предпочита агресивна антибиотична терапия от 2 до 6 седмици на всеки 2-3 месеца, в максимално допустими дози, независимо от състоянието на пациента. Негативният ефект на хроничната колонизация с P. aeruginosaвърху продължителността на живота е установен още през 1992 година (табл. 2)7,8. Ето защо агресивното поведение при първоначално изолиране на този микроорганизъм с цел ерадикация е заложено в световните протоколи за лечение на пациентите с муковисцидоза.

Според съвременните изследвания за B. cepacia, удачни антибиотици за тази комбинирана програма са Meropenem, Chloramphenicol,  Co-trimoxazole и тетрациклини. Опциите за поведение при идентифициране на S. Maltophilia са ограничени от нарастващата през годините резистентност на патогена към Co-trimoxazole и относителната токсичност на Colistin – двата медикамента на избор за комбинираното лечение за този микроорганизъм. Вместо с co-trimoxazole, colistin може да се комбинира и с rifampin. Приложението на макролиди самостоятелно или в комбинация е препоръчително, но си остава по преценка на лекуващия екип.

С прогресиране на заболяването се наблюдават усложнения и състояния, които изискват спешна намеса. Такива са ателектаза (при 5 до 50% от болните), пневмоторакс (в 5-8% от пациентите в детска възраст и до 16-19% при възрастните), белодробни кръвоизливи (при около 10% от пациентите над 18 години). При асимптоматичен, ограничен пневмоторакс, открит случайно, пациентът се наблюдава активно 24 часа. Ако не се появят клинични симптоми и измененията не прогресират рентгенологично, може да се предприеме изчаквателно поведение с редовно проследяване. При всички други случаи се пристъпва към дренаж, евентуално хирургическа намеса (видеоасистирана торакоскопия – VATS), плевродеза, локално склерозиращи агенти, плеврална абразия.

Поведението при наличие на хемоптиза може да е изчаквателно (при оскъдна симптоматика), като се спират медикаментите „провокатори” (муколитици, нестероидни противовъзпалителни, хипертоничен разтвор). Провеждат се инхалации с вазоконстриктори, прилагат се кръвосъсирващи агенти, при необходимост – хемотрансфузия. Задължително се повишава дозата на венозните антибиотици, по показания се извършва и бронхоскопия. При неуспех от консервативното лечение се пристъпва към ангиография и емболизация на a. bronchialisили лобарна резекция (крайна мярка при неовладяеми състояния). Инфекциите с нетуберкулозни микобактерии са редки, но не трябва да се подценяват. Все по-чест и сериозен проблем при пациентите с муковисцидоза е алергичната бронхопулмонална аспергилоза(АБПА) – при 1%-23% от пациентите, която се подозира при еозинофилия и силно повишаване на серумните IgE нива > 1000 ng/mL.

Характерна за пациентите е и екзокринна панкреасна недостатъчност, изискваща заместителна ензимна терапия. Определянето на дозата е индивидуално – въз основа на клиничните симптоми и лабораторните резултати. Заместителна терапия се провежда с панкреасни ензими: Kreon, Panzytrat, Pangrol – 600-2000 Е липаза/кг, лечебно хранене. В хода на лечението се проследяват броя и макроскопския вид на изпражненията, стеатореята.

При пациентите с муковисцидоза, при които черният дроб е значително увреден, се провежда и хепатопротективна терапия.

С прогресията на заболяването стойностите за форсирания експираторен обем за една секунда (FEV1) намаляват под 30% от предвидените, PaO2 е трайно < 55 mmHg и PaCO2 > 50 mmHg. Тези стойности класифицират пациентите в т.нар. „крайна фаза на белодробно засягане”. Пациентите, достигнали тази фаза, са кандидати за белодробна трансплантация (БТ). През 1988 г. е проведена първата успешна трансплантация при пациент с муковисцидоза. Индикациите за трансплантация са:

• FEV1 < 30%
• Бързо и прогресивно редуциране на FEV1 > 30%
• Бърза еволюция – кахексия, масивна хемоптиза, зачестяване на хоспитализациите
• pCO2 > 6.7 kPa, pO2 > 7.3 kPa

Абсолютните контраиндикации включват:

• Тежка дисфункция на друг орган (черен дроб, бъбрек).
• HIV, активен вирусен хепатит.
• Полирезистентен MRSA.
• B. cepacia gemovar III (висок пострансплантационен леталитет).
• Активна злоупотреба с цигари, алкохол и наркотици.
• Тежко психиатрично засягане.

Малигнен процес.

В зависимост от обема на присадката, белодробните трансплантации се разделят на: лобарни, унилатерални, билатерални и комбинирани (сърце-бял дроб – СБТ). Билатералните трансплантации (с един или два живи донора) са предпочитан метод за деца и млади хора.

За осигуряване на задоволителни резултати от белодробната трансплантация пациентите трябва да са оптимално подготвени за процедурата. Редовната физиотерапия за укрепване на мускулатурата, мотивацията на пациента и постигане на балансиран нутритивен статус са задължителен елемент в подготовката. Антибиотичната терапия трябва често да се адаптира за избягване на резистентност.

След успешна трансплантация до края на първата година функционалният капацитет на белите дробове на пациентите значително се подобрява, физическата активност не е ограничена, показателите след натоварване са поне 2 пъти по-добри в сравнение с пред-трансплантационните стойности и се отбелязва прогресивно нарастване на динамичните обеми от ФИД. Най-често прилаганите имуносупресиращи схеми са тройна комбинация от такролим или циклоспорин А, метилпреднизолон и азатиоприн или мофетил микофенолат. За индукция се използват антилимфоцитен глобулин/ антитимоцитен глобулин или някой от антагонистите на рецептора за интерлевкин. През последните години се провеждат изследвания за прилагане на инхалаторен циклоспорин А.

Най-честите патогени, инфектиращи присадката, са P. aeruginosa, CMV, Aspergillus spp., атипични причинители и други обичайни респираторни вируси. Освен инфекциите, друг основен проблем е отхвърлянето на присадката.

Белодробната трансплантация не е дефинитивно лечение за пациентите с муковисцидоза. Тя е средство за удължаване на живота на пациентите с „крайна фаза на белодробно засягане”, По данни на ISHLT от 2009 година, относителният дял на пациенти с преживяемост от 1, 3 и 5 години след белодробна трансплантация е съответно 75%, 61% и 49%. Преживяемостта зависи от възрастта на пациента – по-малка при деца, трансплантирани до 1-годишна възраст, най-добри са резултатите при пациенти между 12 и 17 години .

Муковисцидозата е не само клиничен, но и социален проблем. Качеството на живот на хронично болните и техните близки прогресивно се влошава с естествения ход на заболяването. Прогнозата за момчетата е по-добра. Навреме поставената диагноза внася яснота и в разбирането на родителите и близките за състоянието на детето, позволява на семейството да се адаптира към проблемите, свързани с хроничното заболяване, да реши въпроса с пренаталната диагноза при следваща бременност.

Хранителен режим:

Диетата на болните трябва да е калорична, максимално близка до нормалната, богата на белтъчини и въглехидрати, с повишен прием на течности и сол, мастно разтворими витамини, с малки и големи хранения, по възможност с продукти, достъпни за всяко семейство.

Полезни храни при муковисцидоза

При наличие на такъв здравословен проблем болният трябва да се храни колкото може по-често и да приема възможно най-много калории и мастноразтворими витамини A, D, E, F, К (тези вещества се абсорбират лошо от организма на страдащите от болестта, затова е необходимо дозите им да бъдат увеличени).

Изброените витамини се съдържат в следните продукти

С животински произход:

• млечни изделия;
• яйчен жълтък;
• черен дроб;
• хайвер;
• краве масло;
• риба и рибено масло (особено в скумрията, сьомгата, калмари, сардина, змиорка, риба тон, пъстърва);
• месо (особено в свинското, говеждото, агнешкото).

С растителен произход:

• зеленчуци (моркови, сладки и люти чушки, всички видове зеле, домати, краставици, тиква);
• листни зеленчуци и подправки (чесън, копър, магданоз, стар и зелен лук, целина, киселец, спанак, ревен);
• плодове и ягодоплодни (банани, ябълки, круши, праскови, кайсии, пъпеш, райски ябълки, касис, авокадо, облепиха, плодове на калина);
• гъби;
• мазнини (царевично, слънчогледово, соево, тиквено, ленено олио, зехтин);
• сушени плодове (кайсии, сини сливи, стафиди);
• семена и ядки (шамфъстъци, орехи, кашу, лешници, бадеми, сусам);
• зърнено-житни култури (пшеница, овесени ядки, ечемик, елда);
• покълнали пшенични зърна;
• сол.

Трябва да се приемат много течности, за да се избегне появата на запек (не по-малко т 2 литра вода на ден, освен сокове, компоти, отвари).

Опасни и вредни храни при муковисцидоза

Няма специални ограничения, към които заболелият да се придържа, но е добре да се избягват нискокалоричните продукти, защото организмът може да се изтощи и няма да успява да произвежда достатъчно количество енергия за нормалното си функциониране.

Разбира се, необходимо е да се води здравословен начин на живот, храненето да бъде редовно и правилно (без консумация на фастфууд, полуфабрикати и храни за бързо приготвяне).

Захарта да не се ограничава, освен в случаите на захарен диабет.